글루타민의 암 세포를 굶기세요.주문을 깨거나 굶주린 괴물을 만들어요?https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6627209/?fbclid=IwAR2ENXzcYz1QhHRj8dYPjQUVe-Fd0rXNfNc2UuOMGK_D8yfDyJ-BOS9aHA4
정상적인 분화 조직과 구별되는 암 세포는 생 합성 및 에너지 생산에 대한 증가한 요구에 대응하기 위해서 영양소의 섭취와 이용을 다시 프로그래밍합니다.이 타입의 다시 프로그래밍의 특징은 암세포의 성장과 생존 때문에 비필수 아미노산인 글루타민의 활용과 의존성이 증가하는 것입니다.글루타민이 단백질 생성 아미노산과 역할을 넘어 암세포에 있어서 다재한 생합성 기질임은 널리 받아들여지고 있습니다.또 축적된 증거에 따르면 글루타민 대사는 종양 기원 종양 유전자/종양 억제 인자인 상태, 후생 유전적 교체 및 종양 미세 환경을 포함한 많은 요인에 의해서 조절됩니다.그러나 암세포가 성장과 생존을 위해서 글루에 의존하는 이유에 대한 새로운 이해에도 불구하고 생리적 조건 하에서 종양 진행에 대한 글루 대사의 기여는 부분적으로 종양 환경에서 글루타민 수준이 종종 낮아 아직 조사 중입니다.글루타민의 획득과 활용을 목표로 하는 것이 암의 새로운 치료 전략으로서 제안되고 있어 종양 세포가 최적화된 치료 개입 때문에 글루타민 기아에 어떻게 반응하고 적응하는지를 이해하는 것이 중요합니다.이 검토에서는 먼저 암 세포의 성장과 생존을 지원하기 위한 글루의 다양한 사용을 요약한 후, 암 치료에서의 글루타민 결핍에 대한 암세포 적응에 대한 다른 영양소의 영향에 관한 논의에 집중합니다.부분적으로는 종양 환경에서 글루타민치가 종종 낮기 때문입니다.글루타민의 획득과 활용을 목표로 하는 것이 암의 새로운 치료 전략으로서 제안되고 있어 종양 세포가 최적화된 치료 개입 때문에 글루타민 기아에 어떻게 반응하고 적응하는지를 이해하는 것이 중요합니다.이 검토에서는 먼저 암 세포의 성장과 생존을 지원하기 위한 글루의 다양한 사용을 요약한 후, 암 치료에서의 글루타민 결핍에 대한 암세포 적응에 대한 다른 영양소의 영향에 관한 논의에 집중합니다.부분적으로는 종양 환경에서 글루타민치가 종종 낮기 때문입니다.글루타민의 획득과 활용을 목표로 하는 것이 암의 새로운 치료 전략으로서 제안되고 있어 종양 세포가 최적화된 치료 개입 때문에 글루타민 기아에 어떻게 반응하고 적응하는지를 이해하는 것이 중요합니다.이 검토에서는 먼저 암 세포의 성장과 생존을 지원하기 위한 글루의 다양한 사용을 요약한 후, 암 치료에서의 글루타민 결핍에 대한 암세포 적응에 대한 다른 영양소의 영향을 논의합니다. 1. 소개
반세기 이전 Harry Eagle은 조직 배양 배지에서 밀리 몰 수준의 글루 보충이 세포 성장과 증식을 강력하게 향상시킬 수 있음을 발견했습니다[1].이후 글루타민은 대부분의 현대 조직 배양 배지에 있어서 없어서는 안 되는 영양소가 되었습니다.조직 배양 배지에서 다른 개별 아미노산보다 일반적으로 5~20배 높은 외인성 글루타민의 사용이 최근 주목을 끌게 된 이유는 암 세포 대사 분야의 막대한 발전 때문입니다.2 , 3 , 4].글루타민이 거대 분자 생합성을 위한 중요한 전구체 생성을 위해서 탄소 및 질소 원자를 공급하는 다목적 생합성 기질인 것으로 잘 알고 있습니다[5].이들의 중요한 전구체에는 각각 핵산, 단백질, 지질의 필수 성분인 뉴클레오티드 비필수 아미노산(NEAA)및 지방산이 포함됩니다.또 글루타민 또는 글루타민 유래의 대사 산물은 에너지 생산, 산화 환원 조절 유전자 전사 및 세포 내 신호 전달을 조절할 수 있습니다[6 , 7].그러므로 글루 대사를 표적으로 하는 것은 이런 성장 촉진 과정을 방해함으로써 전 임상 환경에서 치료 가능성을 나타냈습니다[2].글루타민이 밀리 몰 차원에서 공급되는 체외 조직 배양 조건과 달리 생체 내 종양 조직의 글루 수준은 정상적인 주변 조직과 혈장과 비교하면 현저히 낮은[8,9,10].종양 세포 성장을 지원하기 위한 글루의 국소 소비 증가와 혈관 공급 부족이 상기 관찰에 기여한 것으로 고안되었습니다[11]. 이러한 선구적인 연구는 종양 환경에서 영양소 상태의 스냅 샷만 제공했지만, 글루타민 제한에 대한 종양 세포의 반응을 이해하기 위한 분위기를 설정했습니다.또 특정 종양 모델에서의 글루타민 이화 작용의 억제는 치료적 이점을 제공하지 않았어요[12]. 그러므로 종양 세포가 글루 제한에 적응하기 위해서 사용하는 분자 메커니즘에 대한 추가 탐구는 글루타민 제한 환경에서 종양 진행 또는 글루타민 획득 및/또는 이용을 방해 치료제에 대한 종양 세포의 반응을 이해하기 위한 길을 열 거예요.과거 5년간 다른 영양소에 대한 접근이 외인성 글루타민에 대한 종양 세포의 의존성에 영향을 미칠 가능성이 있다는 새 증거가 제시됐고, 글루타민 기아 중의 종양 진행에 대한 가장 제한적인 대사 산물을 정의할 필요성을 제기했습니다.이 검토에서는, 아스파라긴, 아스팔 테이트, 아르기닌, 시스틴을 비롯한 다른 NEAA이 글루타민에 대한 종양 세포의 의존성과 생물학적/치료적 의미에 미치는 영향에 대해서 논의합니다.이동:2.다목적 생합성 기질인 글루타민
글루타민은 포유류에서 포도당에서 유래한 탄소와 자유 암모늄을 사용하고 새로 합성할 수 있는 NEAA입니다.그러므로 식사 요법으로 글루타민의 획득은 필요 없습니다.그럼에도 불구하고, 글루타민은 사람 혈장(0.5~0.8mM)에서 가장 풍부한 아미노산의 하나인, 생합성 기질로서 다양한 용도로 사용됩니다.우선 글루타민은 뉴클레오티드 및 기타 NEAA을 합성하기 위해서 탄소 및 질소 원자를 제공합니다.탄소와 질소 원자는 몇가지의 생합성 단계에서 글루타민 또는 글루타민 파생 대사물에서 직접 나설 수 있습니다.그림 1). 예를 들면, 푸딩 전구체인 이노싱모노포스페이토(IMP)을 합성하는 동안 2개 글루타민 분자의 γ 위치에서 2개의 질소 원자들이 파생됩니다.3번째의 질소는 아스파라긴산에 의해서 얻습니다.그러나 아스팔 테이트의 이 질소 원자는 실제에 트랜스 아미 네이션을 통해서 글루탐 산에서 파생됩니다.글루탐산 소금은 글루의 γ 위치에서 질소 원자를 제거하는 몇개의 반응에 의해서 글루타민에서 생성되는 일이 있습니다.그러므로 IMP의 3번째의 질소는 주로 글루의 α 위치에서 파생됩니다.마찬가지로, 피리미딘 전구체인 우리딘 인산(UMP)의 합성 중 글루타민은 γ 및 α 질소 원자의 양쪽에 기여합니다.그러나 아스파르트산부터 α 질소를 도입하면 아스파르트산의 3개의 탄소 원자들이 데리고 오로 테이트 고리를 형성합니다.그림 1).그림 1글루타민 이화 작용 및 세포 기능.(A)뉴클레오티드 및 NEAA의 합성을 위한 글루 유래 탄소 및 질소 원자의 활용.글루타민의 화학 구조는 상부에 설명되어 있습니다.이 도표는 글루타민 또는 그 두화 작용 생성물의 뉴클레오티드 및 NEAA에 대한 탄소 및 질소 원자의 기여를 강조합니다.프롤린과 아르기닌 생합성은 글타메ー토에서 파생하는 것도 있지만, 공간 제한 때문에 여기에서는 설명하지 않습니다.어느 쪽의 아미노산도 백본에서 글루탐 산의 전 5탄소 원자와 1개의 질소 원자를 사용합니다.아르기닌 생합성은 더 3개의 질소 원자를 획득합니다.1개는 감마 글루탐 산에서 파생하고, 또1개는 아스팔 테이트에서 파생되는 마지막 1개는 유리 암모늄에서 파생됩니다.그러나 아르기닌의 denovo생합성은 아르기닌 획득의 표준 경로로는 간주되지 않고 19,20,21,22].결과적으로, 아르기닌은 조건부 필수 아미노산으로 보입니다.또 글루타민의 γ-질소는 XMP에서 GMP, UTP의 CTP, NAD및 글루코사민의 도 노보 합성에 사용되기도, 그림에는 나타나지 않습니다.(B)거대 분자의 전구에 대한 탄소 및 질소 원자의 공여체를 넘는 글루타민 및 글루타민 원래 대사 산물의 세포 기능.둘째, 글루타민은 TCA사이클과 ATP생산을 촉진할 수 있습니다.암세포가 높은 수준의 외인성 글루타민에 의존하는 이유 중 하나는 글루타민이 α-케토글타레ー토을 통해서 TCA주기에 연료를 공급하는 추가 산화를 허용하기 때문입니다[13]글루타민 고갈은 NADH/NAD+비율을 감소시켰고 산소 소비와 ATP생성을 억제하는 것을 알았습니다[14]그러므로 생합성을 위한 TCA회로 중간체의 보충과 함께 TCA회로에 의해글루타민 유래 α-케토글타레ー토의 지속적인 산화는 에너지원을 제공합니다.그림 1대비). 셋째, 글루타민은 글루타티온 생합성과 NADPH생산을 지원하고 산화 스트레스를 완화합니다.글루타민은 적어도2개의 메커니즘을 통해서 주요한 세포 항산화제인 글루타티온의 생합성을 지원합니다.그림 1대비). 글루타티온의 새로운 생합성에는 글루타민산, 시스테인, 글리신이 필요하므로, 글루타민 유래의 글루탐 산은 그래서 글루타티온 생합성의 직접적인 기질입니다.또 세포 내 시스테인은 주로 시스틴의 환원을 통해서 얻을 수 있지만, 이는 xCT수송체를 통한 글루타민산의 수출을 희생하며 세포에 수입된다.xCT양성 삼중 음성 유방 암 세포가 글루타티온 생산 및 항산화 방어를 위한 세포 내 시스테인 유지 실패로 인한 글루 기아에 민감한 것과 같은 이유입니다[15].또 글루타민은 NADPH생산을 통하여 산화 환원 균형에 기여할 수 있습니다.그러나 이 시나리오에서는 글루타민은 기질로서 기능하지 않습니다.오히려 TCA회로를 통한 글루 이화 작용으로 아스팔 테이트를 생성하고 아스팔 테이트는 세포질로 이동한 뒤 오키사로아세테ー토 머리 도 및 필 미끼로 전환됩니다[16].이런 반응의 마지막 단계는 전자를 NADP+에 전달하고 NADPH를 생성하는 말산 효소 1(ME1)에 의해서 촉매 됩니다.그림 1대비). 이와 함께 글루타민 의존성 산화 환원 제어는 산화 스트레스를 완화하기 위해서 NRF2경로를 활성화하는 KEAP1변이를 포함한 KRAS유발 폐 암으로 추가적인 취약성을 만듭니다[17,18].이동:3. 글루타민의 비 생합성적 역할글루타민이 암의 아미노산 대사의 중심적 역할을 한다는 사실 또한 글루타민의 비 생합성 기능에 기인합니다.글루타민 유래 대사 산물은 거대 분자의 전구체를 제공할 뿐만 아니라, 세포 과정을 조절하는 기질 또는 보조 인자로서 기능하는 것을 알았습니다.강력한 예는 DNA와 히스톤 탈 메틸화를 매개하는 dioxygenase효소 세트의 공동 기질 역할을 하는 글루타민 유래 α-ketoglutarate입니다.그림 1대비). 흑색증 모델에서 α-ketoglutarate의존적 메카니즘을 통해서 히스톤 과잉 메틸화에 기여한 종양 조직의 중심 코어에 있는 글루타민 결핍이 보고되었다[23].글로벌 히스톤 과잉 메틸화 결과 유전자 발현이 변경되고, 이종 이식 쥐 모델로 탈 분화 및 BRAF억제제에 대한 내성을 초래했습니다.우리는 그들의 진행을 위한 후생 유전학 기계를 하이쟈쯔킹하는 다른 종양 모델에 추가 탐색이 종양 진행 또는 화학 약제에 대한 반응 중에 유전자 발현에 대한 글루 가용성의 영향에 대한 보다 넓은 이해를 제공하기를 기대하고 있습니다.히스톤 및 DNA 탈 메틸화에 의한 유전자 발현 조절에서 글루타민 유래 α-케토글타레ー토는 마우스 배간(ES)세포, T임파구 및 대식 세포에서도 입증되었습니다[24 , 25 , 26 , 27 , 28].종양 세포와 면역 세포 모두에서 세계 유전자 발현 제어를 전달하기 때문에 글루타민 접근성 또는 이화 작용을 조절하는 신호 구성 요소에 대한 보다 깊은 이해는 보다 효과적인 면역 요법의 개발을 촉진하기 위해서 종양 환경의 복잡성을 푸는 새로운 기회를 열 거예요.글루타민은 또 성장 촉진 신호의 양성 조절기입니다.글루타민에 의해서 활성화되는 가장 특징적인 신호는 포유 동물의 시롤리무스 복합체 1(mTORC1)표적입니다.그림 1대비). 세포 내 글루타민이 mTORC1활성화 및 mTORC1의존성 세포 성장에 중요한 세포외 필수 아미노산(EAA)와 교환하기 위한 반대 이온으로 사용하는 것이 처음 보고되었습니다[29].후에 포유류 세포와 효모에서 열린 생화학적 분석은 글루가 mTORC1을 직접 활성화할 수 있지만, 류신 의존성 mTORC1활성화에 필요한 Rag GTPase와는 독립되어 활성화할 수 있음을 보였습니다[30, 31].또 글루타민 유래 α-케토글타레ー토은 활성화 때문에 리소 좀의 mTORC1모집에 관여합니다[32]. 흥미롭게도 최근 보고서에 따르면 글루타민 결핍이 대장 암의 MYC단백질의 축적과 MYC의존 유전자 전사를 억제 하는 것 같습니다.[33](그림 1대비).메커니즘은 아직 밝혀지지 않지만 MYCMRNA의 3’UTR에 의한 글루 의존성 아데노신의 생산 및 번역 조절과 관련이 있습니다.글루타민 대사의 MYC의존적인 다시 프로그래밍이 잘 확립되어 있어[34,35], 이 연구는 MYC와 글루 대사 사이의 상호 조절을 설명하고 이는 영양소와 발암 신호 사이의 상호 작용에 대한 이해에 큰 영향을 끼칠 가능성이 있습니다.이동:4. 글루타민 기아:실험 조건 또는 병태 생리학적 스트레스?글루타민 결핍증의 주제는 영양학자에 의해서 처음으로 주목되었으나, 심각한 손상 사이에 혈장 글루타민치가 대폭 감소할 것임을 발견했습니다[36]. 순환하는 글루타민의 손실을 보상하기 위해서 증가한 이화 활동과 종종 연관된 다른 많은 병리학적 상태에서 유사한 현상이 후에 관찰되었습니다.가령 근육 단백질 이화 작용은 장기 단식 중에 혈장 글루타민 농도를 낮은 수준으로 유지하기 위해서 사용됩니다[37].암 환자의 경우 혈장 글루타민 농도도 감소합니다.].악액질 같은 종양 관련 합병증은 순환계의 아미노산 농도 저하의 결과일 가능성이 있다고 생각되고 있었습니다.그 결과 식사 중에 글루타민을 보충하면 화학 요법을 받은 특정 암 환자의 근육 파괴를 줄이고 면역 기능을 향상시키는 것을 알았어요[39]. 암세포가 생합성을 지원하기 위해서 글루타민 소비를 증가시킨다는 사실을 고려하면 암 환자의 혈류에서 관찰된 글루 농도의 감소는 종양 진행 중에 글루타민 제한이 발생할 가능성이 있다는 신뢰를 높입니다.실제로 종양 조직과 종양 조직 주변 체액의 글루치는 정상 조직과 혈장보다 낮은 것을 알았어요[8,9,10,40].또 최근 연구에서는 같은 종양 조직 내에서도 종양 주변부와 비교하면 이종 이식 종양의 중심부에서 글루타민이 더 고갈됐음을 알았어요[23].이 결과는 영양소의 부적절한 혈관 공급이 내부 종양 덩어리 축적에 대한 장벽으로 남아 있다는 개념과 일치합니다[41]. 그러므로 종양 세포가 추가 진행을 위해서 글루타민 제한에 적응하기 위해서 사용하는 다양한 메커니즘을 이해하기 위해서 최근에 광범위한 노력이 이루어졌습니다.이러한 메커니즘에는 신호 매개 세포 운명 결정, 단백질 분해 소거, 글루타민의 강화된 도 노보 생합성 및 기타 영양소의 이용 재배선이 포함됩니다[5].이동:5. 글루타민 결핍에 대한 다른 아미노산의 영향영양학자들은 글루타민 결핍의 주제를 처음으로 주목했지만 심각한 손상 동안 혈장 글루타민 수치가 크게 감소한다는 것을 발견했습니다. 36]. 순환하는 글루타민의 손실을 보상하기 위해 증가한 이화 활동과 종종 관련되어 있던 다른 많은 병리학적 상태에서 유사한 현상이 나중에 관찰되었습니다. 예를 들어 근육 단백질 이화작용은 장기 단식 중 혈장 글루타민 농도를 낮은 수준으로 유지하는 데 사용됩니다[37]. 암 환자의 경우 혈장 글루타민 농도도 감소합니다.] 악액질과 같은 종양 관련 합병증은 순환계 아미노산 농도 저하의 결과일 가능성이 있다고 생각되었습니다. 그 결과 식사 중 글루타민을 보충하면 화학요법을 받는 특정 암 환자의 근육 파괴를 줄이고 면역 기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다[ 39]. 암세포가 생합성을 지원하기 위해 글루타민 소비를 증가시킨다는 사실을 고려할 때 암환자의 혈류에서 관찰된 글루타민 농도 감소는 종양 진행 중 글루타민 제한이 발생할 수 있다는 신뢰를 높입니다. 실제로 종양조직과 종양조직 주변체액의 글루타민 수치는 정상조직이나 혈장보다 낮은 것으로 나타났습니다[8,9,10,40]. 또한 최근 연구에서는 같은 종양 조직 내에서도 종양 주변부와 비교하면 이종이식 종양의 중심부에서 글루타민이 더욱 고갈된 것으로 나타났습니다[23]. 이 결과는 영양소의 부적절한 혈관 공급이 내부 종양 덩어리 축적에 대한 장벽으로 남아 있다는 개념과 일치합니다[41]. 따라서 종양 세포가 추가 진행을 위해 글루타민 제한에 적응하기 위해 사용하는 다양한 메커니즘을 이해하기 위해 최근 광범위한 노력이 이루어졌습니다. 이러한 메커니즘에는 신호 매개 세포 운명 결정, 단백질 분해 소거, 글루타민의 강화된 도노버 생합성 및 기타 영양소의 이용 재배선이 포함됩니다[5].이동: 5. 글루타민 결핍에 대한 다른 아미노산의 영향상기 모든 결과는 글루타민 제한에 대한 종양 세포 적응을 중재하는 포괄적인 프로그램의 존재를 시사하고 있습니다.그러나 1개 이상의 단일 아미노산이 글루타민 기아 또는 이화 억제에 대한 종양 세포의 반응을 변경할 수 있다는 사실은 암에서의 글루타민 대사를 목표로 하는 효능에 대한 도전을 일으킵니다.분명한 질문은 종양 세포가 외인성 글루타민 의존성을 조절하기 위해서 다른 아미노산을 선택 하는 이유입니다.가장 간단한 답은 종양 세포의 본질적 특성이 다르다는 것입니다.이 특이성은 종양 기원 종양 유전자/종양 억제 인자인 상태 및 종양 미세 환경에 의해서 결정될 수 있습니다.예를 들어 p53의 기능을 잃은 종양은 아스팔 테이트 또는 아르기닌 흡수에 의해서 글루타민 기아에 적응 못할 수 있다고 예측합니다.손상된 글루 대사에 대한 종양 세포 적응을 지원하기 위해서 다른 아미노산의 다양성을 조화시키는 이제1개의 방법은 가장 중요한 제한 대사 산물을 정의하는 것입니다.아스파라긴 단독이 글루타민 고갈 후, TCA주기 중간체 및 기타 글루타민 유래 NEAA을 복원하지 않고 세포 증식을 구제할 수 있다는 사실은 설득력 있는 예를 제공합니다[44]. 이 작업에서 저자는 0.1mM의 외인성 글루타민 보충이 같은 농도의 아스파라긴과 마찬가지로 세포 증식을 지원할 수 없음을 나타내고 있습니다.세포 증식에는 글루타민과 아스파라긴이 모두 필요하므로 이 결과는 글루타민 자체가 아닌 아스파라긴 생합성이 외인성 글루타민이 낮은 때에 상피 유방 종양 세포가 증식하는 제한 요인임을 시사합니다.그림 2A, B).아스파라긴은 주변의 정상 조직과 비교하여 종양 조직에서 더 낮다[40].이종 이식된 종양 조직의 핵심에서, 아스파라긴은 약 30μ M인 것으로 드러나면서 이는 같은 종양 조직 주변에서 아스파라긴 수준의 25%입니다[23].이 농도로 아스파라긴은 단백질 합성을 지원하기에 충분한 때문에 한정된 양의 글루가 다른 생 합성 반응에 사용될 가능성이 있습니다[44].그림 2중요한 제한 대사 산물을 정의할 가능성이 있는 패러다임.(A)글루타민이 풍부한 상태에서 글루타민은 종양 세포 증식에 함께 기여하는 대다수의 생합성 및 비 생합성 목적(회색 박스 화살표)에 사용됩니다.단순화 때문에 신호, TCA사이클, NEAA및 뉴클레오티드를 글루타민 의존성 세포 증식을 매개하는 주요 컴퍼넌트로서 리스트업 했습니다.또 몇몇의 컴포넌트의 계속은 우리가 논의한 다른 컴포넌트에 의존할 가능성이 있습니다.(B)글루타민 결핍 뒤 모든 글루타민 의존 신호, TCA주기 활동, NEAA및 뉴클레오티드 생합성이 감소합니다.아스파라긴의 보충은 다른 NEAA및 TCA사이클 중간체를 복구하는 일 없이 증식을 구제합니다.[44].세포는 TCA주기와 글루타민을 포함한 NEAA의 생합성을 지원하기 위해서 다른 탄소원( 파란 색 화살표)를 사용해야만 합니다.(C)외인성 아스팔 테이트는 글루타민 결핍 뒤의 세포 증식을 구제할 수 있습니다[45]. 이 상황에서 형태는 TCAA주기를 보완하고 다른 NEAA과 뉴클레오티드를 합성한 생합성 기질로서 기능합니다.아스파르트산 소금이 성장 촉진 신호에 직접 기여할지는 아직 결정되지 않았습니다.(D)글루타민 아제 억제는 글루탐산 생성과 TCA사이클 및 NEAA/뉴클레오티드 합성의 글루탐 산의 후속 사용만을 차단할 수 있습니다.이 설정에서는, 글루타민 자체 또는 글루타민 의존성 성장 촉진 신호는 영향을 받지 않습니다.Aspartate는 뉴클레오티드 생합성을 서포트하고 증식을 구제할 수 있는 것으로 나타났지만 TCA회로 및 기타 NEAA는 그게 아니었어요[43].(B)와 마찬가지로 세포는 TCA주기 및 기타 NEAA을 서포트하기 위해서 다른 탄소원( 파란 색 화살표)을 사용할 필요가 있습니다.(E)이런 상황에서 종양 세포가 글루 결핍에 의해서 유도된 세포 사멸에서 탈출하기 위해서는 생존 신호를 지속시키는 것이 필요하다.그러므로 일반적으로 TCAA사이클의 복원과 NEAA및 뉴클레오티드의 생합성은 필요 없습니다.그러나 글루타민 자체가 제한적이지 않을 경우, 종양 세포가 고형 종양 세포로 과다 발현하는 효소인 ASNS(asparagine synthetase)을 통해서 아스파라긴을 합성하기 위해서 단순히 글루타민 유래 탄소와 질소를 사용할 수 없는 이유에 대해서 의문이 생기는 일이 있습니다[51]. 아스파라긴의 상대적인 생합성 에너지 비용이 해당 과정과 인간의 TCA사이클 유래 탄소원[52]. 이는 외인성 글루타민이 없는 경우, 글루탐 산, 글루타민 및 아스팔 테이트를 생성하기 위해서 TCA사이클을 통과하기 위해서 포도당에서 탄소 흐름을 유지하는 데 드는 높은 에너지 비용 때문인지도 모릅니다.우리는 종양 세포가 높은 수준의 ASNS를 발현해도, 아스파라긴 생산을 위한 추가 에너지에 못 견딜 짐작할 수 있습니다.특히 글루타민 자체는 단백질의 합성에 필요합니다.이와 관련, 아스파라긴은 글루 결핍 중 글루타민 합성 효소(GLUL)의 전사 후 유도를 통해서 새로운 글루타민 합성을 촉진합니다[44].이동:7.Critical Limiting Metabolite의 정의에 영향을 주는 주요 변수각 맥락에서 중요한 제한 대사 산물을 정의하면 글루타민 대사의 생화학 및 생물학적 기능 사이의 근본적인 연결을 밝힐 뿐 아니라 암에서의 글루타민 대사를 표적으로 하는 효능을 향상시키기 위해서 억제하는 새로운 대사 표적을 제공합니다.다만 중요한 제한 대사 산물을 정의하려면 몇가지 요소를 엄밀히 고려해야 합니다.첫째, 조직 배양 배지의 아미노산 조성은 기아의 유형을 정의합니다.외인성 아스파라긴과 아스팔 테이트를 포함하지 않는 DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s medium)환경에서 글루타민 결핍은 적어도 이 3개의 아미노산의 세포 내 고갈을 유발한다고 예상됩니다[42, 44, 46].대조적으로 메디움 199는 아스파라긴을 제외한 모든 NEAA을 포함하기 때문에, 글루타민 결핍은 글루타민과 아스파라긴의 고갈을 유발할 수 있지만, 아스파르트산은 고갈되지 않겠습니다[48]. 마찬가지로 모든 NEAA에서 보완됐다 DMEM에서 글루타민 결핍은 아스파르트산 섭취가 차단되지 않는 한 글루타민 자체를 고갈시킬 수 있습니다.].이 경우, 세포 표면 수송체를 통한 과도한 아스파라긴산 흡수는 아스파르트산 의존성 염기 및 단백질 합성을 구제할 수 있을 뿐 아니라 TCA주기 중간체의 보충을 지원하고 글루타민의 새로운 생합성을 유도할 수 있습니다.그림 2). 둘째, 글루타민 결핍 및 글루타민 제제 억제는 다른 타입의 임계 제한 대사 산물을 정의할 수 있습니다.외인성 글루타민이 고갈되거나 낮은 수준으로 감소하는 실험 조건으로 모든 글루타민 의존 세포 과정이 손상되다고 예측할 수 있습니다.그러나 글루타민 아제 억제는 글루타민에서 글루탐 산으로 전환하고 TCA주기, NEAA생산 및 뉴클레오티드 생합성의 추가 활용을 차단할 것으로 예상됩니다.이 설정에서는, 세포 내 글루타민 자체와 글루 의존성의 성장/생존 신호는 제한적이지 않다고 예상됩니다.외인성 아스파테ー토이 뉴클레오티드 합성에 의해서 글타나ー제 억제를 구하지만, TCA회로와 기타 NEAA을 요구하지 않다는 사실은 이러한 대사 활동이 진행될 수 있음을 시사하고 있습니다.43](그림 2데).글루타민은 아스팔 테이트와는 독립되어 뉴클레오티드 생합성에 필수적인 질소원인 점에 주목할 필요가 있습니다.그림 1). 글루타민 자체가 글루제 억제에 의해서 제한되지 않는다는 사실은 이런 세포가 글루의 새로운 생합성에 필요한 과정인 TCA주기를 지원하기 위해서 외인성 아스파테ー토을 필요로 하지 않는 이유를 설명합니다.셋째, 세포 증식과 생존을 담당하는 중요한 제한 대사 산물은, 글루타민 제한 아래 다른 일이 있습니다.세포 증식은 바이오매스 축적을 필요로 하기 때문에 글루타민 부족 또는 글루타민제 억제 사이에 단일 아미노산이 세포 증식을 구제할 수 있을 때 모든 거대 분자의 생합성이 계속돼야 한다고 예상합니다.그림 2B– D).이 환경에서는 종양 세포는 단백질 합성을 위해서 아스파라긴, 아스팔 테이트, 글루타민 자체를 포함한 적절한 양의 아미노산을 획득하는 능력을 유지해야 합니다.또 이들 아미노산 중 몇몇은 다른 거대 분자 전구체의 생합성을 지원하는 데 충분한 수준에서 획득할 필요가 있습니다.가령 아스파테ー토와 글루는 뉴클레오티드 생합성에 필수적인 전구체입니다.그러나 단일 아미노산이 아르기닌과 같은 생존 결함을 구제할 수 있는 환경에서는 거대 분자의 생합성은 필요 없다.그림 2형). 실제 여러가지 타입의 대사 스트레스 아래 세포 생존에 가장 중요한 제한 대사 산물이 무엇인지는 아직 파악하기 어렵습니다.그러나 영양소 감지, 스트레스 반응 및 세포 사멸을 포함한 신호 경로의 변경이 핵심적인 역할과 생각됩니다[42,46,53].이동:8. 생체 내 종양에서 글루타민 기아의 복잡성조직 배양 배지에서 영양소의 양을 세밀하게 제어할 수 있는 체외 세포 배양 실험과 달리 종양 환경에서의 영양소 접속은 변동합니다.일반적으로 영양분의 혈관 공급이 부실한 종양은, 글루타민 기아로 허덕일 가능성이 높은 스트레스를 완화하기 위해서 적응 메커니즘을 사용할 가능성이 높습니다.효율적인 혈관 공급에도 불구하고 혈류와 체액의 글루 농도는 대부분의 조직 배양 배지보다 몇배 낮아요.한편 종양 세포가 종종 극단적인 글루타민 결핍에 노출되는 시험 관내 실험과 달리 생체 내에서 종양 세포의 글루 제한에 따른 스트레스는 낮은 비율의 지속적인 공급인 정도 보상될 수 있습니다.생리학적 조건에 가까운 영양 상태에서 외인성 글루타민에 대한 종양 세포 의존성을 결정하기 때문에 Tarditoetal.(2015)은 인간 혈청에 가까운 농도의 영양소를 포함한 새로운 배지 공식을 개발했습니다.이 배지에서는 신경 아종 세포는 외인성 글루타민 없이 자랄 수 있습니다.54]흥미롭게도 이 환경에서 세포 성장에 필요한 글루는 종양 환경의 신경 아종 세포 또는상 세포에서 GLUL을 통해서 새롭게 합성될 가능성이 있습니다[54].상 세포에서 글루타민을 획득하는 신경 아종 세포의 능력은 종양 미세 환경에 공존하는 다른 세포 타입의 중요성을 상기시킵니다[55].난소 암과 전립선 암 모델로 암 관련 섬유 아세포(CAFs)이 글루타민을 새로 합성하는 글루타민을 분비하고 글루타민 제한 환경에서 종양 세포의 성장을 지원할 수 있음이 밝혀졌습니다[56,57]. 간질 세포 외에도 종양 환경의 대식 세포는 글루타민 합성을 통해서 종양 진행에 기여할 수 있습니다.글루타민 기아의 사이, 대식 세포는 GLUL의존 방식에서 M2유사 운명을 취향 면역 억제 및 종양 전이를 촉진할 알게 된[58].대식 세포에서 GLUL을 차단하면 M1유사한 표현형이 회복하고 세포 독성 T세포 기능이 촉진되어 전이가 억제됩니다.그러나 대식 세포가 그들 자신의 거대 분자 생합성을 지원하기 위해서 글루타민 생합성에 의존하거나 글루타민 의존 신호 및 유전자 발현이 추가 조사를 보증할지.간질에 의존하는 영양소의 공급은 글루로 한정되지 않습니다.전립선 암 모델에서는 기질 세포는 종양 세포가 글루 제한 환경에 적응하도록 아스파라긴을 합성하고 분비할 수 있습니다[59].아스파라긴을 합성하는 이 능력은 간질 세포에서의 ASNS의 전사 인자 4(ATF4)의존적 발현을 활성화할 필요가 있습니다.하지만 외인성 글루타민이 없는 경우, 아스파라긴의 denovo합성이 에너지적으로 유리하지 않기 때문에 간질 세포가 글루 획득에 종양 세포와 다른 메커니즘을 사용한다고 추측할 수 있습니다[44, 52].또 최근 연구에서는 종양 세포와 사이 섬유 아세포 사이의 글루탐 산/아스팔 테이트 교환이 종양 세포 성장 및 간질 세포 기능 유지에 중요함을 나타내고 있습니다[60]. 글루탐 산/아스팔 테이트 교환에 대한 이 독특한 의존성이 환경적 글루타민의 한계를 반영할지는 아직 밝혀지지 않았습니다.이동:9. 치료적 의미조직 배양 배지에서 영양소의 양을 정밀하게 제어할 수 있는 체외세포 배양 실험과는 달리 종양 환경에서의 영양소 접근성은 변동합니다. 일반적으로 영양분 혈관 공급이 불량한 종양은 글루타민 기아로 고통받을 가능성이 높고 스트레스를 완화하기 위해 적응 메커니즘을 사용할 가능성이 높습니다. 효율적인 혈관 공급에도 불구하고 혈류와 체액의 글루타민 농도는 대부분의 조직 배양 배지에 비해 몇 배 낮습니다. 한편 종양세포가 종종 극단적인 글루타민 결핍에 노출되는 시험관내 실험과 달리 생체 내에서 종양세포의 글루타민 제한으로 인한 스트레스는 낮은 비율의 지속적인 공급으로 어느 정도 보상받을 수 있습니다. 생리학적 조건에 가까운 영양 상태에서 외인성 글루타민에 대한 종양세포의 의존성을 결정하기 위해 Tardito et al.(2015)은 인간 혈청에 가까운 농도의 영양소를 포함하는 새로운 배지 공식을 개발하였습니다. 이 배지에서 신경아종 세포는 외인성 글루타민 없이 자랄 수 있습니다.54]흥미롭게도, 이 환경에서 세포 성장에 필요한 글루타민은 종양 환경의 신경아종 세포 또는 성상 세포에서 GLUL을 통해 새롭게 합성될 수 있습니다[ 54]. 성상세포로부터 글루타민을 획득하는 신경아종세포의 능력은 종양미세환경에 공존하는 다른 세포 유형의 중요성을 상기시킵니다[55]. 난소암과 전립선암 모델에서 암 관련 섬유아세포(CAFs)가 글루타민을 새로 합성하고 글루타민을 분비하여 글루타민 제한 환경에서 종양세포의 성장을 지원할 수 있는 것으로 나타났습니다[56,57]. 간질세포 외에도 종양환경의 매크로파지는 글루타민 합성을 통해 종양 진행에 기여할 수 있습니다. 글루타민 기아 동안 매크로파지는 GLUL 의존 방식으로 M2 유사 운명을 선호하며 면역 억제 및 종양 전이를 촉진하는 것으로 나타났습니다[58]. 매크로파지에서 GLUL을 차단하면 M1 유사 표현형이 회복되고 세포독성 T세포 기능이 촉진돼 전이가 억제됩니다. 그러나 매크로파지가 그들 자신의 거대 분자 생합성을 지원하기 위해 글루타민 생합성에 의존하는지, 또는 글루타민 의존 신호 및 유전자 발현이 추가 조사를 보장하는지 여부. 간질에 의존하는 영양소의 공급은 글루타민에 한정되지 않습니다. 전립선암 모델에서 기질 세포는 종양 세포가 글루타민 제한 환경에 적응하도록 아스파라긴을 합성하여 분비할 수 있습니다[59]. 아스파라긴을 합성하는 이 능력은 간질세포에서 ASNS의 전사인자 4(ATF4) 의존적 발현을 활성화해야 합니다. 그러나 외인성 글루타민이 없는 경우 아스파라긴의 denovo 합성이 에너지적으로 유리하지 않기 때문에 간질세포가 글루타민 획득에 종양세포와 다른 메커니즘을 사용한다고 추측할 수 있습니다[44,52]. 또한 최근 연구에서는 종양세포와 간질섬유아세포 사이의 글루탐산/아스파르테이트 교환이 종양세포 성장 및 간질세포 기능 유지에 중요하다는 것을 보여주었습니다[ 60]. 글루탐산/아스파르테이트 교환에 대한 이 독특한 의존성이 환경적 글루탐의 한계를 반영하는지는 아직 밝혀지지 않았습니다.이동: 9. 치료적 의미글루타민 대사와 암에서의 다양한 생물학적 기능에 대한 이해가 매우 증가하고 있음에도 불구하고 이 경로가 암 환자를 치료하기 위해서 광범위하게 표적화되기 전에 과제가 남아 있습니다.첫째, 우리는 글루타민 제한에 대한 종양 세포 적응을 중재하는 특정 메커니즘을 정의할 필요가 있습니다.종양 세포는 여러 메카니즘을 통해서 글루타민 제한에 적응하고 이는 최적화된 영양소 활용의 수단으로 종양 진화 중 선택할 대사 가소성을 반영합니다.종양 세포가 선택하는 특정 메커니즘은 종양 타입 또는 하위 유형, 종양 유전자/종양 억제 인자인 상태, 종양 부위 및 종양 발달 단계에 의해서 결정됩니다.특정 적응 메커니즘을 정의하면 글루타민 대사를 표적으로 할지를 쉽게 결정 잘할뿐더러, 글루타민 대사를 목표로 하는 효능을 극대화하기 위해서 함께 억제해야 하는 새로운 경로에 대한 통찰력을 제공합니다.둘째, 다른 영양소의 존재가 글루 제한에 대한 종양 세포 반응에 중대한 영향을 미칠 가능성이 있으므로 종양 환경에서 정확한 영양 상태를 정의하는 것이 중요합니다.현재 원발성 종양 조직의 대부분의 질량 분석 법(MS)기반 영양소 정량화는 종양 세포 내부 또는 주변 종양 환경의 영양 수준을 구별하지 않습니다.또 대사 산물을 측정하기 위해서 같은 종양 조직에 종양 세포 간질 세포 및 면역 세포를 적시에 분리하기 위한 효율적인 방법을 개발할 필요가 있습니다.셋째, 종양 세포와 T세포처럼 면역 세포 간 대사 상호 작용을 보다 깊이 이해할 필요가 있습니다.글루타민 흡수 또는 이화 작용이 손상된 경우.많은 글루 의존성 세포 기능이 암세포를 넘는 것을 알았습니다.T세포에서 글루의 획득 및 독립화 작용의 교란은 T세포 분화 및 면역 반응에 중대한 영향을 미칩니다.25 , 69 , 70].그러므로 종양 세포와 T세포 사이의 글루 또는 글루타민 유래 대사물의 한계에 대한 차등 반응을 해부하면, 이펙터 및 세포 독성 T세포 기능을 보존하면서 종양 성장을 파괴하는 치료 전략을 확보할 수 있습니다.향후, 이러한 영역에 대한 우리의 이해의 격차를 좁히며 증거가 나타나길 기대합니다.그때 우리는 더 이상 글루타민의 암세포를 굶기기로 ” 굶주린 괴물”을 만드는 것에 대해서 걱정할 필요는 없습니다.